期刊论文

近年来，随着脂肪-胰岛和肠-细胞分泌体-胰岛内分泌轴的发现，它们之间的交互作用备受关注。针对糖尿病的发病机理，本论文主要用瘦素与胰高血糖样肽-1(glucagon-likeptide1,GLP-1)为例，阐明脂肪胰岛与肠胰岛之间的相互作用。

GLP-1和瘦素概述。

回溯到1902年，Baylis和starling通过口服葡萄糖对胰岛素的反应明显强于静脉注射，认为肠内有某种因子[1]，后来又被称为肠促胰素。肠促胰素主要由GLP-1和GIP(GLP-1)组成，GLP-1是一种位于胰岛α细胞内的胰高血糖素原基因。肠粘膜L细胞以胰高血糖素为主，前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原基因剪切为其羧基的肽链序列，在肠粘膜L细胞中，GLP-1[2][3]。GLP-1能促进2型糖尿病的发生发展，有促进胰岛素分泌.胰岛细胞生长.增殖分化，抑制胰岛β细胞凋亡，调节饮食，等等。

在1994年，zhang[4]等年，利用定位克隆技术，确定了由ob(肥胖)基因编码的167个氨基酸，并命名为瘦素。瘦素主要产生并分泌白色脂肪。瘦素的浓度与身体白脂肪的含量成正比。其主要作用为：①抑制食欲，减少能量摄入；②增加能量消耗；②通过脂肪组织的obRb直接抑制脂质的合成。肥胖者血清素水平反而偏高，可能存在瘦素抵抗，瘦素抵抗在胰岛素抵抗的发生发展中发挥重要作用[5]

GLP-1与瘦素调节胰岛素分泌合成。

GLP-1是与GLP-1特异的胰岛β细胞受体，G蛋白偶联受体激活腺苷酸环化酶，使β细胞内cAMP浓度升高。活化蛋白质激酶A，钾通道关闭，细胞去极化，导致Ca2+通道开放，细胞外Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度升高，Ca2+浓度升高，贮存β细胞的胰岛素小泡向细胞膜出胞，最终导致胰岛素分泌[2]。Skoglund等研究发现，GLP-1具有剂量依赖的作用，可以激活胰岛素基因启动子1上的cAMP反应元件(CRE)，通过cAMP提高胰岛素基因转录因子的活性[6]。但这一特征并非维持正常前胰岛素基因表达所必需的，因为健康鼠和GLP-l受体双缺陷鼠的转录量几乎没有明显差别[7]。腺十二指肠同源框1(pancreaticduodenalhomeobox-1,PDX-1)在调节胰腺发育及胰岛素转录中起重要作用，它在N端与胰岛素基因启动子A1、A3/A4结合处结合，调节胰岛素基因转录表达PDX-1，同时还与CG2基因结合。这一成分对胰岛素基因的激活非常重要[8]。GLP-l能激活EGFR和EGFR,EGFR在肌醇3激酶的作用(phosphoinositide3-kinase，P13K)及其下游PKB/Akt和丝裂原活化蛋白激酶P38(P38MAPK)的激活，可阻止转录因子Fox01进入细胞核。从而使Fox01抑制PDX-1启动子活性，从而提高胰岛素基因的表达[8][9]。Moritz等发现，GLP-1能够提高Kir6.2基因启动子和转录子活性，从而提高K+ATP通道表达，改变Ca2+内流，调节胰岛素分泌。GLP-1还能通过GLUT1.GLUT2.己糖激酶Ⅰ和葡萄糖激酶等基因的表达增加，从而提高了机体对葡萄糖的敏感性[10]。所以，GLP-1促进胰岛素分泌不仅能增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌的急性胞吐效应，还能激活胰岛素的转录水平。

大量研究表明，瘦素通过(1)自主神经介导；(2)生理浓度的瘦素直接作用于β细胞上的瘦素受体，激活K+通道，导致细胞膜超极化，从而减少胰岛素分泌，从而减少脂肪合成。(3)瘦素在生理浓度下通过激活PI3K依赖的环核苷酸磷酸二酯酶，从而降低CAMP，抑制胰岛素基因的表达。瘦素诱导的超极化作用在空腹时明显，此时胰岛素水平较低，进食后，胰岛素分泌增多，可以抵消消瘦素引起的细胞膜超极化。肥胖型T2DM患者在空腹时仍然存在高胰岛素水平，从而抑制瘦素开放K+通道的作用，导致瘦素无法使胰岛素分泌减少，持续性高胰岛素血症使下丘脑的瘦素受体解离，使瘦素所产生的饱感和能量消耗的信号传递功能减弱，更无法抑制胰岛素分泌。此外，瘦素能抑制细胞内游离钙的内流，长期作用时GKmRNA的表达也被抑制，瘦素可能通过抑制胰岛β细胞的葡萄糖信号传递而抑制胰岛素分泌。结果表明，胰岛素对瘦素分泌具有慢性的调节作用，而胰岛素直接影响脂肪细胞水平，而高胰岛素血症几小时后，出现白脂肪组织中瘦素表达和分泌增加的现象[11][12]。脂肪胰岛轴在瘦素调节下达到动态平衡。

瘦素的抑制与血糖浓度和GLP-1有关。从小鼠中分离出的瘦素β细胞，1-2小时后，胰岛素分泌减少13%-80%，而在出现高血糖时，瘦素的抑制作用明显降低，当有肠促胰岛素的存在时，瘦素的分泌功能被完全阻断。研究结果表明，瘦素在空腹时主要抑制胰岛素分泌，而饭后血糖升高，GLP-1也升高，从而消除瘦素对胰岛素分泌的抑制作用。