GLP-1及瘦素对β细胞的影响。

饭后GLP-1分泌，一方面能作用于β细胞，增加对葡萄糖敏感的β细胞的数目，也能明显提高对葡萄糖敏感性的β细胞的亲糖能力；对α细胞有一定的作用，能降低餐后胰高糖素分泌，中枢能刺激饱食感，减少进食，从而减轻β细胞的工作负荷，起到保护β细胞的作用。

GLP-1通过抑制β细胞凋亡的信号传导通路机制保护β细胞，抑制凋亡。这种可能性主要通过诸如PI3K-PKB/Akt和丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinaseMAPK)等信号转导途径，通过调整前凋亡蛋白(如caspase)和细胞凋亡(例如Bcl-2,Bcl-xl)的活性来抑制β细胞的凋亡。

GLP-1活化的PI3K激活Akt信号通路，同时GLP-1还能促进cAMP反应元件(CREB)的激活，它能促进细胞内胰岛素受体-2(IRS-2)的表达水平，从而促进IRS-2-生长因子途径的表达，活化Akt[13]。激活Akt介导的GLP-1抑制β细胞凋亡可能与以下两个机制有关：(1)调控Bcl-2家族成员的活性[14]；(2)NF-κB磷酸化并随后将NF-κB转化为转录因子[15]，作为转录因子调节凋亡相关蛋白Bcl-2.Bcl-xL基因。

在激活Rap1蛋白后，GLP-1与受体结合后，通过提高cAMP水平而激活Epac，从而激活Rap1家族中Rap1蛋白，后一组基因激活MAPK/ERK[16]，而活化的ERK二聚体则能在胞浆中或转移至细胞核中产生一系列细胞因子(Bcl-2)，NF-κB发生磷酸化，从而调节细胞凋亡。通过GLP-1激活EGFR-PI3K-Pdxl途径能促进β细胞的增殖和存活[17],p38MAPK.磷脂酰肌醇激酶(P13K)及糖代谢信号等又能增强PDX-1反应性，进一步加强GLP-1促进增殖的作用[15][18]。

GLP-1对胰岛基础微循环无影响，但能阻止高血糖所致胰腺血向胰岛血流重分布，GLP-1降低了GK大鼠的基础胰岛高灌注及糖负荷，毛细血管内高压因此逆转，可能是其在促进细胞增殖与分化、抑制凋亡之外的另一种细胞保护机制[19]。活性PKB可抑制油酸对β细胞的脂毒作用[20]。GLP-1通过增加胰岛素样生长因子Igf-2/Igf-1受体自分泌环来保护β细胞不发生凋亡[21]。

Ling等认为GLP-1信号通路在β细胞分化过程中起关键作用。PDX-1还在胰腺形成和发育过程中起重要作用，GLP-1可能通过增强PDX1基因表达，在胰岛和胰管中分化成胰岛β细胞[18][22][23]。有PDX-1缺陷的人或动物，可完全导致胰腺功能完全衰竭[24][25][26]。

人胰岛长期接触瘦素可引起胰岛β细胞凋亡。瘦素能诱导人胰岛细胞产生IL-1β，使其表达IL-1Rα和IL-1β/IL-1Rα比值升高，从而破坏β细胞的功能，导致β细胞凋亡[27]。但是，也有研究发现，瘦素能够完全阻止正常胰岛细胞的脂肪酸引起的Bcl-2抑制；同时，瘦素还能抑制β细胞的凋亡，从而减少胰腺乙酸辅酶A激活酶和脂肪酸合成酶的表达，从而减少胰岛细胞内脂肪沉积，防止Bcl-2损伤。现在还不清楚不同剂量的瘦素对β细胞的作用是否有差异。

GLP及瘦素对摄食性的调节作用。

研究人员相信，GLP-1能通过多种途径降低体重，包括抑制胃肠蠕动和胃液分泌、抑制食欲和进食，延缓胃内容物排空[28]。

GLP-1所致厌食与下丘脑摄食中心之间的关系：GLP-1至少有两条进入下丘脑食欲控制中心[29]。GLP-1在脑中生成，GLP-1从肠道来。这些途径彼此并无冲突。中央神经系统中，脑干内有一条GLP-1受体，作为神经递质的下丘脑，它直接刺激了饱食中枢，而GLP-1则位于下丘脑。PG在延髓孤束中表达并进一步剪切成胰高糖素样肽，但这一途径恐怕在用餐后20-30分钟内不会产生饱足感。因此，肠内产生的GLP-l更容易刺激瘦素信号到下丘脑。GLP-1神经纤维与促肾上腺皮质激素释放激素(CorlicotropinReleasingHormone,CRH)神经细胞相互作用可能导致GLP-1抑制摄食。中心性CRH为厌食因子，中枢作用于CRH可引起厌食反应，降低食欲，激活能量消耗的交感神经。这一信号转导过程可能是GLP-1和G蛋白耦合的受体结合，激活环磷腺苷的胞内信号传导途径，使CRH神经元核转录因子磷酸化，进而导致CRH基因的启动子表达。

肠道内容物所致GLP-1的释放减缓了胃排空和小肠运动，并参与了所谓的“回肠制动”效应。GLP-1可以抑制餐后胃排空，减少胃酸分泌，并可抑制迷走神经，抑制胃及十二指肠蠕动，增加幽门部压力，从而延缓胃排空、降低食欲、减轻体重。GLP-1在人的胃内静脉注射时，经(28±2)min(50±9)min[30]。

瘦素的中枢作用是通过它对下丘脑神经肽途径的影响来实现的。弓状核、腹侧下丘脑核、侧下丘脑核、边下丘脑核、背中线下丘脑核、旁室旁核有高水平表达。下丘脑神经肽(NPY)是一种最强大的诱导因子，也是棕色脂肪组织产生热的抑制因子，可提高血液中胰岛素的含量。增重使脂肪组织发出自己的体积的信号-瘦素分泌增多。MSH作为其合成成分之一，在黑色素促皮质受体4(M4)中起作用，导致摄食减少，耗能增加，交感神经功能增强以消耗脂肪的能力。而且，在体内饥饿状态下，脂肪组织容量降低，瘦素作用于下丘脑，使NPY合成分泌增多，通过Y5受体，机体摄食能力提高，副交感功能增强，耗能降低，从而恢复脂肪的容量。很多肥胖大鼠和禁食鼠模型NPY的表达有所提高，而瘦素处理可直接抑制NPY从正常动物下丘脑的释放，导致采食量快速下降、产热增加、体重减轻前糖血症、胰岛素血症改善。饥荒状态下，NPY神经元会受到刺激，这主要是因为NPY的刺激会降低用来抑制NPY激发的瘦素水平；相反，它会抑制NPY的激发。所以，NPY在脑和神经的作用中是瘦素作用的主要靶点。在瘦素不起中心作用时，NPY水平持续升高，从而发生肥胖症；此时，NPY与瘦素联合作用时，体重显示出自身的稳定性。结果表明，NPY基因缺失的小鼠仍然能够保持正常体重，这表明瘦素还可以通过一些其他因素和途径调节体重[31]。

GLP-1脑干神经细胞内存在瘦素受体，暗示两者存在相互作用。瘦素能够增强GLP-1在食物摄取和体重下降方面的作用，因为它们都能诱导c-fos表达转录因子，或者激活与摄食相关的神经元活性。长期干预GLP-1信号无影响的ob/ob小鼠的体重控制或胰岛素抵抗效果。GLP-1与低剂量瘦素共同作用于摄食抑制。结节神经节细胞中有它们的受体，瘦素与GLP-1之间也存在交互作用，瘦素可促进GLP-1的释放。低剂量的瘦素在急性试验中不改变GLP-1依赖的食物摄入。同样，反复注射瘦素对GLP-1诱导的摄食抑制无明显影响。GLP-1在短期内会影响食欲，也就是说，它只会影响一餐的食欲，而瘦素是影响食欲的长期信号，决定食欲的基础水平[32]。