乳癌以淋巴管内转移为主，且与淋巴管内形成密切相关。最近，随着淋巴管生成信号通路的明确，淋巴内皮细胞分子标记物的发现，成功分离培养淋巴内皮细胞，淋巴管生成也逐渐成为研究的热点。

1乳癌淋巴形成方式。

乳癌淋巴结生成是指原位发生癌变的毛细淋巴管。Skobe等[1]通过动物模型证实，利用乳腺癌细胞株，肿瘤可诱导其内及周围淋巴管化。目前已发现毛细淋巴管的来源是成熟的淋巴管，并提出了两种学说[2]：①由淋巴管细胞分化而来；②经已形成的静脉经萌芽形成淋巴管。现已证实，淋巴管生成是一种新的肿瘤组织，而且淋巴管的形成也是血管形成的过程，需要一定的信号刺激才能发生改变，淋巴管生成调节因子在淋巴管形成过程中发挥重要作用。

2.乳癌的淋巴管内分泌调节因子调节作用。

2.1血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)

VEGFR[3]包含VEGF-A.B.C.D.E和胎盘生长因子(PIGF)，其中含有三个结构类似的酪氨酸激酶受体，VEGFR[3]。在这些因素中，VEGF-C和VEGF-D在微淋巴管形成过程中起着独特的促进作用，是促淋巴管形成的重要调节因素。VEGFR-3是VEGF-C/D激活的酪氨酸激酶受体，其主要表达在淋巴管内皮细胞，是介导淋巴管形成的重要信号分子。

2.2环氧化酶-2(COX-2)

COX-2是前列腺素合成的一种限制酶。Timoshenko等[4]在乳腺癌患者研究中发现COX-2mRNA表达水平与VEGF-C、LYVE-1表达显著相关，COX-2siRNA通路可降低COX-2mRNA表达，从而抑制VEGF-C的分泌。李午生等[5]在国内也发现COX-2阳性病例组的肿瘤内淋巴管密度显著高于阴性表达组，淋巴管密度与COX-2表达到正相关。上述结果表明，COX-2能诱导乳腺癌细胞产生VEGF-C，促进淋巴管内的形成，增加淋巴转移。

2.3安格-2。

Ang-2是酪氨酸激酶受体2的配体。Morisada等[6]发现胚胎和成熟组织LYVE-1阳性的淋巴管内皮细胞均表达Tie-2，提示淋巴管内存在Ang-2信号。结果表明[7]Ang-2能诱导牛肠系膜淋巴管内皮细胞受体酪氨酸激酶Tie-2磷酸化，促进细胞在淋巴管内皮的增殖和迁移。表明Ang-2是一种重要的淋巴生长因子。

3乳癌淋巴管生成检测-淋巴管内皮特异性标志。

VEGF-C/D与VEGFR-3形成信号途径和肿瘤淋巴管生成和淋巴转移有关，VEGF-C/D是第一个标记物[8]。D2-40[9]是新近发现的一种特异的淋巴管内皮细胞标记物，可以与O-连接唾液酸糖蛋白M2A(肿瘤胚胎性抗原)结合，但M2A仅在内皮上表达，但在血管内皮中，M2A可表达于淋巴管，不在血管内皮上。LYVE-1[10]是淋巴内皮透明质酸酶，是淋巴内皮细胞特有的细胞表面蛋白，它在血管和大多数器官，包括皮肤在内。Podoplanin是一种细胞表面糖蛋白，其特异性在毛细淋巴管内皮中表达，但在血管上不表达。虽然这些标记物有一定的特异性，但是它们常常结合使用，以提高对血管和淋巴管的可靠鉴别。

4乳癌转移与淋巴管形成的关系。

现已有学者证实，肿瘤周围存在新的淋巴管，癌细胞可透过肿瘤边缘组织的淋巴管进入淋巴系统，引起淋巴结转转移[11]。Skobe等[1]首先报道了VEGF-C通过在淋巴管内皮细胞上激活受体VEGFR-3来促进肿瘤内淋巴管的生成，从而增加局部淋巴结转移及远处(肺)转移。[12]mF4-31c1可抑制由VEGFR-3介导的肿瘤相关淋巴管生成和淋巴结转移。提示介入乳腺癌转移不仅要抑制血管生成，而且要进行淋巴管化治疗。

5乳癌淋巴管靶向治疗。

在淋巴管内皮特异标记物和淋巴管生长因子中发现，目前认为，淋巴结肿大作为抗肿瘤转移靶点的研究已成为热点。VEGF-C.VEGF-D/VECFR-3信号途径是产生肿瘤淋巴管的主要途径，因此，阻滞VEGF-C/D.VEGFR-3信号转导途径也成为目前淋巴管内抗淋巴生成的热点。例如[13]ZD6474是近年来发现的一种口服有效的内皮生长因子受体激酶阻滞剂(flk-1)，此外还可抑制表皮生长因子受体-1酪氨酸激酶的活性。将传统的化学疗法、放射疗法、手术疗法、免疫疗法、淋巴管内抗肿瘤基因疗法等结合起来，必将给肿瘤治疗带来新的希望。

６展望

近年来，关于乳腺癌淋巴管内形成的研究已有很大进展，并已有许多治疗方法，但其发生机制及在乳腺癌转移中的作用尚不明确。新生出的淋巴管会不同于已形成的淋巴管表型吗？他们是否更容易促进肿瘤转移？目前还处于动物实验阶段的抗淋巴管产生，在临床上能取得同样的效果吗？在此基础上，进一步研究乳癌淋巴生成的分子机制，将有助于解决这些问题，同时针对乳腺癌新生淋巴管生成机制的特异药物有望成为乳腺癌生物治疗的新途径。