热疗与化疗相结合

4.目前，热疗与化疗的协同机制很多Ⅲ期试验表明，热疗和放疗的结合可显著提高肿瘤的局部控制率和患者的生存率[5,6]。对于特定的化疗药物，化疗和热疗的协同机制有一定的特殊性，但有以下共同机制[7]：（1）热疗促进药物进入肿瘤细胞。药物在肿瘤细胞中达到一定的有效药物浓度是发挥作用的前提。细胞通常可以通过药泵将药物泵出细胞，以保护细胞免受损伤。热疗可促进药物通过细胞膜进入细胞。（2）热疗促进药物诱发肿瘤细胞凋亡。许多化疗药物可以通过不同的机制诱发细胞凋亡，热疗可以促进这一过程。（3）热疗容易在肿瘤组织中心达到更高的温度，在酸性环境中更容易诱发肿瘤细胞凋亡。肿瘤周围血液供应较多，化疗药物易到达，对周围化疗有优势。因此，热疗和化疗的结合可以覆盖所有的肿瘤病变。

4.2.与热疗联合使用的化疗药物已被证与热疗协同作用的药物有铂类.拓扑异构酶Ⅱ抑制剂.拓扑异构酶l抑制剂.健择.紫杉醇.长春花碱.环磷酰胺和丝裂霉素等[8]。

4.2.1铂类顺铂是最早发现与热疗协同作用的药物之一，该药与热疗协同作用。DNA内部和(或)结合引起内部和(或)DNA与蛋白质交联，发挥细胞毒性作用。热疗可促进热疗。DNA与铂的结合可以增加药物到达细胞的浓度，抑制顺铂作用后细胞铂的影响DNA修复过程，并能克服耐药性。℃~43℃顺铂与热疗在温度范围内的协同作用比较理想[9、10]。消化道内顺铂的顺铂。.在妇科等常见肿瘤的一线治疗方案中占有重要地位[11]。奥沙力铂.卡铂和草酸铂与热疗结合后，细胞毒性也会增加。

4.2.拓扑异构酶I抑制剂DNA拓扑异构酶是细胞中重要的核酶，主要通过催化改变DNA拓扑结构[12].连锁/去连锁和核酸解结影响DNA拓扑结构[13，14]。

4.2.2.喜树碱化合物的作用机制主要是形成喜树碱化合物“可切割复合物”，最终导致DNA单链或双链断裂，最终导致细胞死亡。目前，已上市的拓扑异构酶Ⅰ伊立替康等抑制剂.拓扑替康和羟基喜树碱都是喜树碱衍生物。临床上用于结肠癌。.治疗卵巢癌和小细胞肺癌[13]。

4.2.2.目前为止研究最深入的拓扑异构酶I抑制剂[14]。该化合物可用于拓扑异构酶I-DNA，可裂解复合物的抗癌机制与喜树碱相似。但它类似于拓扑异构酶I和拓扑异构酶I。DNA形成的三元复合物比喜树碱更稳定。此外，它们还可以作用于蛋白激酶。一些已进入不同阶段的临床研究[15,16]。

4.2.2.在毫摩尔剂量下，该化合物可以抑制拓扑异构酶I介导DNA断裂。肿瘤抑制活性高，治疗谱广，与可裂解物的结合比喜树碱更持久稳定[14]。

4.2.3拓扑异构酶Ⅱ近年来，人们发现了许多以拓扑异构酶Ⅱ抗肿瘤药物、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的作用机制和分类表类似于拓扑异构酶I，主要通过干扰DNA复制.重组和基因表达起到抗肿瘤作用。根据其作用方法，可分为两类：一类是稳定介导的可裂解复合物（拓扑异构酶）Ⅱ-DNA)杀死肿瘤细胞被称为拓扑异构酶Ⅱ毒药。依靠泊苷和阿霉素是这种常用药物，也是小细胞肺癌.淋巴瘤等恶性肿瘤的首选。另一种是抑制拓扑异构酶Ⅱ催化活性能抑制肿瘤，称为拓扑异构酶Ⅱ催化抑制剂。这类药物包括新生霉素.阿柔比星.舒拉明.福司曲星等[17]。

4.2.4双氟胞苷双氟胞苷，又称吉西他滨（2、2、2氟脱氧双氟胞嘧啶核苷），是一种新型的细胞嘧啶核苷衍生物，主要代谢物参与细胞DNA，主要作用于G1.S期间，可防止细胞由G第一阶段进展到S阶段，影响细胞周期的重分布，增加周期敏感细胞成分[18]。作为一种新型的细胞周期特异性抗肿瘤药物，在非小细胞癌中.胰腺癌.卵巢癌.乳腺癌.治疗头颈肿瘤取得了良好的效果[19,20]。

4.2.紫杉醇紫杉醇起源于红豆杉植物，是一种复杂的四环二萜类化合物，具有独特的抗肿瘤机制，作用目标是构成细胞骨架微管，主要通过促进蛋白质组装管，防止肿瘤细胞在G期和M期，抑制细胞丝分裂，最终导致肿瘤细胞死亡，具有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡[21]。由于该药物具有广泛的抗肿瘤谱.治疗指数高，近年来广泛应用于乳腺癌.卵巢癌.子宫癌.非小细胞肺癌(NSCLC).治疗胃癌等恶性肿瘤，临床疗效满意[22]。

4.2.6长春花碱长春花碱主要抑制细胞分裂，抑制微管蛋白的聚合。RNA合成和细胞膜也受到干扰。近年来的研究表明，长春花碱不仅抑制肿瘤细胞，而且对新肿瘤血管也有明显的抑制作用。动物实验发现，长春花碱单独使用时，肿瘤内血流受到影响，但肿瘤生长速度不受影响。与热疗结合后，大量肿瘤血管损伤，肿瘤生长明显延迟[23]。

4.2.7环磷酰胺.丝裂霉素研究表明，热疗对增强环磷酰胺和丝裂霉素细胞毒性最明显，优于阿霉素.氟尿嘧啶.甲氨蝶呤和长春新碱[24]。

4.2.8联合应用于小鼠纤维肉瘤模型联合化疗，热疗对环磷酰胺联合顺铂效果最显著，环磷酰胺.顺铂.丝裂霉村三药联合[25]。研究发现，全反式维甲酸与热疗的结合可以增强其对人结肠腺癌细胞系统的应用HT29的抑制作用。全反式维甲酸对热疗增敏，细胞周期素依赖激酶抑制物p2lWAFl/Cipl表达与提高有关[26]。热疗作为一种古老而新兴的肿瘤综合治疗模式，由于各种加热方法、化疗药物和分子生物学水平的限制，仍处于探索阶段。但我相信，随着国内外学者的不断研究和各领域专家的合作，热疗联合放化疗将在肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用。