以细胞外基质重构为靶点的药物

1.基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)抑制剂

MMPs它是一种蛋白酶家族，在细胞外基质成分重构和溶解多种细胞表面蛋白质中起着重要作用。MMPs它是一种锌依赖蛋白酶家族，能分解多种细胞外基质，促进细胞增殖迁移。正常组织中，MMPs表达量很小；但当发生组织损伤时，其表达量可以大幅上升。在进行性病变肾组织中，MMPs蛋白质溶解过程可以调节胶原蛋白-整合素的连接，从而产生蛋白质溶解过程，对肾基底膜的重构起着关键作用[33]。有许多研究结果表明MMPs通过调节基质蛋白的合成分解，促进多囊肾病的发展：从C57BL/6J-cpk肾小管比正常鼠水平更高MMP-2和-9[34]。PKD病人血清中MMP-1.-9和金属蛋白酶抑制剂-1的水平明显高于健康人。MMP-14mRNA在Han:SPRD大鼠囊化的上皮和远端小管高表达。急性缺血性肾衰竭(IRI)细胞外基质在输尿管损伤中积聚。证明了基质金属蛋白酶和肾肾IRI和ADPKD病变有关。用MMP巴马司他处理抑制剂Han:SPRD-cy/+大鼠可显著减少囊泡数量和肾重[35]MMP可能是抑制剂PKD有潜在的治疗方法。

2.胶原抑制剂

胶原蛋白在胚胎初期高度表达，在组织形成后关闭。缺乏多囊蛋白PC1和/或PC胚胎期的基因表达不能适当关闭。PC斑马鱼的缺陷可以通过各种胶原蛋白或交联抑制剂来缓解。氨酰氧化酶抑制剂MCP和βAPN斑马鱼胚胎可抑制胶原交联。PI3K渥曼青霉素和抑制剂LY294002溶解于DMSO斑马鱼胚胎脊索col2a1(胶原合成基因)基因表达起到抑制作用[10]。

3.雷帕霉素

研究表明，雷帕霉素是一种雷帕霉素mTOR延迟通路抑制剂Han:SPRD小鼠囊泡生长[36]。其主要作用原理是抑制了它。mTOR关键的关键因素S6K磷酸化使其失活。雷帕霉素是一种具有抗增殖和抑生长作用的免疫抑制剂，临床上用于预防同一异常排斥反应。

4.免疫抑制剂

细胞外基质的炎症反应和纤维化在肾功能缺陷的过程中起着重要的作用。免疫抑制剂可以通过抑制炎症因产生和作用来减缓ADPKD过程的作用。例如，甲基泼尼松龙可以抑制pcy小鼠和Hart：SPRD大鼠的ADPKD该过程包括抑制囊泡扩张、抑制间质纤维化和保护肾功能[37]。

ADPKD是一种进行性慢性肾病，终末期导致肾功能衰竭。ADPKD治疗仅限于透析和移植。在这里。ADPKD在发病机制中，多囊蛋白-1起着重要的作用，PC1与细胞外基质密切相关。基于对细胞质基质与多囊肾病发展关系的理解，为今后的研究和治疗做准备PKD药物提供了新的药物作用靶点。