原发性肾病综合征(primarynephroticsyndrome，PNS)作为一种免疫性疾病，其发病机制主要与儿童免疫紊乱有关。儿童PNS目前国际标准的治疗方法主要是糖皮质激素。在治疗儿童PNS在此过程中，由于激素耐药性和激素依赖性的发生，以及糖皮质激素的不良反应，往往需要联合使用免疫抑制剂。近年来，新型免疫抑制剂的出现为临床医生提供了更多的选择。本文介绍了一种新型的免疫抑制剂——他克莫司。他克莫司(tacrolimus.FK506)：一种新型免疫抑制剂，由于其强大的免疫抑制作用，是环孢素A(CyclosporineA，CsA)不良反应是10~100倍CsA少，目前FK506正在取代CsA，免疫抑制剂是器官移植后的首选，也用于系统性红斑狼疮.类风湿性关节炎.银屑病等自身免疫性疾病。FK506用于儿童PNS报道越来越多[1~15]。本文就FK506的药效学.药代学及儿童PNS总结应用进展。

1他克莫司概况

FK506是日本藤泽集团1984年在大阪逐波地区土壤真菌中提取的一种23元大环内酯类抗生素，其分子式为C44H69NO12·H2O，相对分子质量为822.5.外观为白色结晶或结晶粉，不溶于水，但高度溶于脂类等有机溶剂[16]。1989年匹兹堡大学匹兹堡大学Starzl第一次将是器官移植中心FK1994年临床试用506年，FDA批准FK506作为肝移植后的免疫抑制剂用于临床实践，然后用于肝移植后的免疫抑制剂FK口服或静脉注射广泛应用于移植医学领域。

2作用机制

通过干扰钙依赖性信号传导，他克莫司首先与细胞内的细胞合作FK结合蛋白质，抑制肽基一脯氨酰一顺反异构酶活性，阻断钙离子内流，激活T细胞核因子，抑制T细胞G0向G1转化，然后抑制T细胞的增殖，使转录IL-2.IL-2R.IFN-γ其他基因受阻；另一方面，通过抑制T细胞衍生因子，影响B细胞的生长和抗体的形成，最终导致免疫抑制，达到治疗效果[17]。

3药代学

口服后达峰浓度时间约11h，与CsA相比，FK506消化道吸收率不高。已有研究表明，健康受试者正在健康受试者.在成人和儿童移植物受者中，FK506平均口服生物利用率为20%~25%[16，18]。影响吸收的因素：（1）食物，空腹能加速其吸收，高脂肪.高碳水化合物的摄入减少了其吸收[16,19]。(2)种族，已观察到种族差异:非裔美国人患者所需的剂量高于白种人[20,21]。年龄和移植物的类型与吸收率无关[22]。FK506经肠道吸收后主要重新分配到红细胞，因此其全血浓度约为血浆浓度的10~30倍[23]，血浆中血浆蛋白结合率高达99%。FK506主要通过肝细胞色素P450-3A酶系统代谢，去甲基化和羟基化[22]，代谢后的活性产物主要是13-去甲-他克莫司衍生物，其他大多数代谢产物没有免疫抑制活性。正常成人志愿者试验中，FK506消除半衰期为(32)±10)h[19]。代谢物主要通过胆汁排胆汁排出，通过尿液排出。因此，在肝功能不全时，需要减少药物剂量。从药代动力学的角度来看，肾功能不全时不需要调整剂量，但对于药物引起的肾功能异常，需要调整剂量。

4药物相互作用

只要能影响肝细胞色素P450-3A药物和食物都会影响酶系统FK506血药浓度。大环内酯类。.钙抗剂.HIV蛋白酶抑制剂.抗真菌药.H2受体拮抗剂.质子泵拮抗剂等P450-3A因此，酶可以增加其血药浓度，碳酸氢钠.抗惊厥药.利福平.地塞米松.柚汁等可诱导代谢，从而降低其血药浓度[1]，而甲基泼尼松龙和甲基泼尼松龙可诱导代谢，从而降低其血药浓度[1]FK506具有协同作用，同时使用肾毒性药物(氨基糖苷类).CsA.两性霉素B.万古霉素.非甾体抗炎等。)可能会增加肾毒性。FK506血浆蛋白结合率高，可与其他高蛋白结合药物（如华法林、口服降糖药和非甾体抗炎药）同时更换，相互影响疗效。